radikal bebas dapat menarik elektron terluar dari molekul lain, membentuk radikal bebas baru
sumber energi kuat yang mampu memindahkan elektron dari konfigurasi stabilnya
Radikal bebas sangat merusak jaringan. Radikal bebas yang tidak diimbangi oleh antioksidan yang cukup akan menyebabkan peroksidasi lipid, denaturasi protein/enzim atau kerusakan mutagenik pada asam nukleat.
Radikal bebas menyerang molekul lain, merubah struktur/fungsi protein normal, menyebabkan potensial mutasi/kanker.
Efek radikal bebas yang paling merusak adalah proses inisiasi peroksida lipid yang menyebabkan reaksi cascade. Apabila tidak dihentikan, maka akan menyebabkan kerusakan sel dan pelepasan enzim lisosom yang akhirnya menyebabkan autolisis/kanker.
*Efek ROS terhadap Penyakit Degeneratif
gastrointestinal: hepatitis, kerusakan hati
mata : cataractogenesis, kerusakan retina
kulit : dermatitis, age pigment
gigi : periodantis
jantung : serangan jantung
tulang/sendi : arthritis
paru-paru : asma, hyperoksia
otak : trauma, stroke
pembuluh darah : Aterosklerosis, vasospasme
multiorgan failure : kanker / keganasan
1. Radikal Bebas dan Kerusakan Myocard
Peningkatan kadar Ca2+ intraseluler akan meningkatkan pembentukan superoksida dan hidrogen peroksida, yang berperan dalam kerusakan jaringan.
Produksi xantin oksidase dari radikal bebas oksigen memiliki peran utama dalam kerusakan jaringan pada iskhemia/reperfusion injury.
Radikal bebas yang diproduksi oleh mitokondria mempunyai kemampuan menyebabkan mutasi, DNA cross link dan DNA strand breaks dalam gen mitokondria.
Kerusakan genome mitokondria menyebabkan kegagalan respirasi dan peningkatan kemungkinan pembentukan radikal bebas lebih lanjut.
Hidrogen peroksida meningkatkan permeabilitas vasculer, release prostasiklin, dan translokasi P-selectine ke permukaan endothelial sel.
2. Radikal Bebas dan Atherosklerosis
Hidroksi radikal : mengawali peroksidasi PUFA dalam molekul LDL, menghasilkan radikal hidroperoksi lipid. Beberapa produk reaktif terakumulasi dalam LDL termasuk malondialdehid dan lysophospatides), kemudian berinteraksi dengan amino rantai samping dari apoprotein B 100 dan memodifikasi LDL menjadi epitop baru yang tidak dikenal oleh reseptor LDL.
-OxLDL kemudian dimakan oleh monosit/makrofag menghasilkan foamcell dalam arteria intima. Foamcell akan semakin banyak menarik monosit/makrofag. Akumulasi dari foam cell yang memuat LDL dalam arterial endotehlium merupakan dasar dari pembentukan fattystreak, yaitu awal pembentukan plak atherosklerosis.
-OxLDLjuga menstimulasi pelepasan monocyte-derived TNF dan IL , yang menyebabkan proliferasi sel otot polos. Perluasan kolagen dan elastin oleh sel otot polos juga merupakan dasar dari pembentukan plak dan fibrosis.
Peroksidasi lipid juga menghambat sintesis prostasiklin (bahan anti aggregasi platelet) menyebabkan agregasi dan adherence platelet. Platelet melepaskan growth factor, menyebabkan proliferasi sel otot polos dan migrasi ke dalam intima. -Platelet merupakan dasar dari pembentukan trombus. OxLDL bersifat highly immunogenic, membentuk kompleks immun dalam dinding arteri yang dapat diambil oleh makrofag.
-Penyebab Aterosklerosis adalah Multifaktor. Penyakit yang menyebabkan kenaikan kadar VLDL,IDL, LDL dan TG serta menurunnya kadar HDL akan Berdampak sebagai pemicu terjadinya Aterosklerosis
Seperti : Penyakit DM, Hiperlipidemia, Kegemukan Perokok dll.
Konsep patogenesis Aterosklerosis yang terkait dgn metabolisme lemak adalah filtrasi lipid Subendotel,mengatakan bahwa infiltrasi LDL ke dalam lapisan endotel akan mengalami asetilasi dan oksidasi.
-Oksidasi LDL akan dipagositosis oleh sel makrofag menjadi Sel Busa( Foam Cell ) dan ini merupakan awal dari bangunan Garis lemak ( Fatty Streak ) yang selanjutnya akan memicu keluarnya Faktor pertumbuhan ( PDGF )
-Selanjutnya PDGF ( Platelet Derived Growth Factor )akan berpengaruh baik pada monosit, miosit , Fibroblast, platelet sehingga akan berpoliferasi dan bermigrasi kearah intima.Fibroblast akan memacu pertumbuhan serabut kolagen sedangkan platelet akan mengalami agregasi yang hebat. Penambahan unsur kolagen dan miosit akan menyebabkan terjadinya lapisan fibrosa ( Fibrous Plaque) , dimana plaque ini akan mempersempit dan menurunkan elastisitas pembuluh darah. Selanjutnya akan terjadi Kalsifikasi , dimana permukaan menjadi kasar dan irreguler sehingga menyebabkan pengurarangan ukuran dari lumen arteri.
3. NO dan Atherosklerosis
Nitrit oksid dapat menyebabkan relaksasi myocyte dan mempunyai peranan penting dalam pengaturan sirkulasi koroner dan kontraktilitas myokardium. NO dapat menghambat agregasi platelet, adhesi leukosit dan kemungkinan melawan kerusakan cardial.
Namun, overproduksi NO dalam pembuluh darah dapat menyebabkan vasodilatasi, resistansi terhadap stimulus konstriktor, kerusakan sel endotelial dan peningkatan sintesis NO.
NO memiliki peran yang menguntungkan pada hemodinamik dan peran merugikan (sitotoksisitas). Produksi NO secara normal memiliki peran protektif terhadap sistem kardiovaskuler dan melindungi dari pembentukan atheroma, tetrapi apabila produksinya berlebih maka NO dapat merugikan.
4. Radikal Bebas dan Hipertensi
Hipertensi esensial dihubungkan dengan peningkatan produksi anion superoksid, hidrogen peroksida, radikal hidroksil dan Ox LDL, lipid peroksida serta penurunan kapasitas antioksidan.
Stress oksidatif menurunkan aktivitas sel darah merah, neutrofil, superoksid dismutase dan glutation peroksidase.
ROS dapat berperan :
-menginaktifkan NO dalam mengkonversi peroksinitrit dan anion superoksid vasokonstriksi dan peningkatan resistansi hemodinamik perifer, atau
-meningkatkan produksi radikal bebas yang membantu trigger mechanism proses kerusakan oksidatif pada berbagai makromolekul (mis. LDL).
Radikal superoksid di dalam dan di sekitar sel endotelial vaskuler peran penting dalam patogenesis hipertensi. Hipertensi esensial berhubungan dengan peningkatan produksi anion superoksid dan hidrogen peroksid.
5. Radikal dengan Diabetes Mellitus
HIPERGLIKEMIA --> OXIDATIVE STERSS --> LDL tinggi
Peran radikal bebas seperti peran cytokines (IL-1, tumor necrosis factor , interferon ) dan nitrit oksid dalam proses mediated-immune, menyebabkan kerusakan sel pankreas, yang menjadi penyebab dari DM tipe 1.
Radikal bebas tidak hanya berperan sebagai penyebab DM, tetapi juga dalam komplikasi DM jangka panjang
6. Radikal Bebas Dengan Patogenesa Infeksi Dan Mutasi Virus
NO dan radikal bebas (seperti superoksid) merupakan molekul kunci dalam patogenesa penyakit infeksi virus. Produksi NO yang berlebihan pada berbagai penyakit infeksi virus menyebabkan peningkatan produksi spesies NO reaktif seperti peroksinitrit, dan merubah fungsi biologis NO. Spesies nitrogen reaktif menyebabkan kerusakan oksidatif jaringan dan mutagenesis melalui oksidasi dan nitrasi dari biomolekul.
7.Radikal Bebas Dan Penyakit Hati
Radikal bebas dan stress oksidatif memiliki peran penting dalam patogenesa penyakit hati akibat alkoholik, toksik dan virus hepatitis.
Beberapa obat hepatoprotektif yang mempunyai aktivitas antioksidan dapat menghasilkan efek menguntungkan seperti stabilitasi membran, penetralan radikal bebas, dan imunomodulasi. Beberapa penyakit hati berhaasil dilindungi dengan memberikan suplemen antioksidan.
Radikal bebas menyebabkan peroksidasi lipid dan menyebabkan terjadinya karsinoma hati. Spesies oksidatif memiliki efek patologis pada penyakit hati kronik, khususnya kerusakan hari akkibat alkoholik. Radikal bebas berhubungan dengan kerusakan mitokondria hati akibat overload Fe kronik. Radikal bebas berperan dalam hepatotoksisitas akut akibat alkohol
8. Radikal Bebas Dan Penyakit Ginjal
-Radikal bebas mempunyai mekanisme penting dalam patofisiologi gagal ginjal akut melalui penurunan cairan ekstraseluler dan endotoksemia yang terlihat pada obstructive jaundice yang meningkatkan produksi radikal bebas oksigen dan kegagalan mekanisme pertahanan antioksidan
-Kerusakan akibat radikal bebas oksigen saat re-oksigenasi jaringan setelah iskhemiaa memiliki peran penting dalam patogenesa gagal ginjal akut pada penderita obstruktif jaundis.
-Peningkatan aktivitas radikal bebas oksigen, penurunan kapasistas antioksidan, penurunan enzim inaktivasi radikal bebas oksigen pada penderita gagal ginjal kronik:
Melalui inaktivasi dari NO, oksidasi asam lemak arachidonat dan melalui aksi vasokonstriksi langsung, radikal bebas dapat emingkatkan tekanan darah. -Peningkatan aktivitas radikal bebas oksigen bertanggungjawab pada terjadinya hipertensi tergantung GGK. Penelitian pada hewan coba yang menderita gagal ginjal kronik menunjukkaan radikal bebas hidroksil merupakan sumber utama dari radikal bebas oksigen.
9. Radikal Bebas Dengan Penyakit Paru
-Paru-paru merupakan jaringan yang dipapar oksigen konsentrasi tinggi lebih dari jaringan lain. Peningkatan stress metabolik merupakan satu bagian penting dari patogenesis penyakt paru obtruktif, seperti asma, penyakit pulmonary obstruktif kronik, penyakit paru parenkim (seperti idiopatic pulmonary fibrosis dan penyakit paru granulomatosis), dan keganasan paru.
-Berbagai agen turunan oksigen aktif dapat menghasilkan perubahan fibrotik. Oksigen, paraquat, nitrofurantoin dan bleomycin dapat menghasilkan firbosis pulmonary. Agen turunan radikal bebas seperti Fe dan tembaga juga dihubungkan dengan fibrosis hati (sirosis) dan fibrosis pada organ lain seperti jantung dan lesi fibrosis dari arteri. Gambar di bawah ini menunjukkan fibrosis pada paru-paru akibat dipapar radikal bebas dalam waktu yang lama.
10. Radikal Bebas Dan Pembentukan Sel Kanker
-Gangguan Radikal bebas oksigen pada DNA apabila tidak menyebabkan kematian, maka bisa merangsang perkembangan kanker. Mutagenesis akibat kerusakan oksidatif pada DNA sering terjadi pada sel normal.
-Radikal bebas oksigen berperan penting dalam penyebaran penggandaan sel tumor dan penambahan faktor pendukung kanker. Pemberian antioksidan untuk mencegah kanker akibat radikal bebas belum terbukti efektif. Cara terbaik adalah dengan menghindari paparan sumber-sumber stress oksidatif baik endogen maupun eksogen.
-Disisi lain, adanya gen suppressor tumor dan mekanisme perbaikan DNA merupakan mekanisme pertahanan diri dari karsinogen akibat radikal bebas oksigen. Faktor yang mendukung stress oksidatif antara lain : kurangnya intake antioksidan, intake PUFA yang tinggi, paparan ozon, radiasi ionisasi, asap rokok.
Radikal bebas oksigen dan logam transisi seperti Fe berpotensi merusak membran, protein dan asam nukleat.
-Reaksi radikal bebas oksidatif dan kerusakan oksidatif memiliki peran penting dalam patologi penyakit, termasuk penuaan dini, karsinogen, dan kerusakan otak (stroke). Kerusakan oksidatif kehilangan aktivitas glutamin synthetase merupakan kunci dari stroke akibat brain injury. Radikal bebas oksigen berperan kunci dalam proses karsinogenesis melalui mediasi pembentukan base adduct, seperti 8-hydroxyguanine.
-Kerusakan oksidatif akibat Radikal Bebas pada proses inisiasi:
Kerusakan oksidatif dapat menyebabkan inaktivasi atau kehilangan gen supressor tumor, yang menyebabkan inisiasi atau progresi dari karsinogenesis. Inaktivasi dari gen supressor tumor juga dapat terjadi karena perubahan single base pair, dan disebut point mutation.
^Peran logam transisi dalam kerusakan oksidatif DNA:
Kehadiran ion logam dalam DNA dapat memicu pembentukan spesies oksigen reaktif yang dapat merusak bases DNA. Penambahan ion tembaga menyebabkan mutasi yang lebih daripada penambahan ion Fe. Ikatan ion tembaga dengan DNA bisa terjadi secara alamiah, yang bermanfaat untuk menstaabilkan mengurangi spesiesoksigen reaktif. Tetapi apabila sampai terjadi copper redox cycling dari elektron, maka akan mengakibatkan pembentukan highly reactive hydroxyl dari bentuk superoksid reaktif dan hidrogen peroksida.
^Radikal Bebas dalam Tumour Promotion:
Radikal bebas secara tidak langsung banyak berperan dalam proses tumour promotion. Sebagai contoh banyak antioksidan dan oxidant detoxifier terbukti menurunkan proses biokimia tumor promotion.
11. Radikal Bebas & Neurodegeneratif Disorder
Radikal bebas berperan dalam kematian sel neuron dan neurodegeneratif disorder
seperti Huntingston’s disease (HD), Parkinson’s (PD), Alzeimer’s dan Amylotropic Lateral Sclerosis / Lou Gehrig’s disease.
Ahli neurology menduga bahwa glutamate sebagai neurotransmitter apabila terakumulasi dalam otak dapat memicu produksi radikal bebas, menghasilkan species oksigen yang reaktif yang secara langsung dapat merusak sel membrane dan protein, serta dapat berperan sebagai molekul signaling yang diprogram memulai kematian sel (apoptosis), proses yang diduga menyebabkan berbagai neurodegenerative disorder
12. Gangguan Metabolisme Purin
-Disamping peranannya sebagai antioksidan, asam urat dan purin dapat memediasi reaksi fenton dengan perokside. Purin juga mengkatalisa autooksidasi epinefrin (pada kondisi tertentu). Reaksi fenton dengan peroksida dihasilkan oleh autooksidasi adrenalin.
-Purin dapat memediasi proses inflamatory, misalnya asam urat yang difagositosis mungkin sekali memediasi reaksi fenton dengan granulosit menghasilkan peroksida.
Granulosit menjadi lisis setelah memakan kristal urat – merupakan proses pathogenic dari gout primer. Purin juga dapat memodulasi fungsi sel inflamatory.
-Jadi ada 2 sifat yang dimiliki asam urat, yaitu bisa berperan sebagai antioksidan yang melindungi dari radikal bebas, atau bisa juga berperan sebagai pro-oksidan.
13. Teori Penuaan Akibat Radikal Bebas
Reaksi radikal bebas menyebabkan peningkatan kerusakan mitokondria, menyebabkan pemendekan waktu paruh dari sel, penuaan dini dan meningkatkan resiko kematian.
-kerusakan oksidatif meningkatkan percepatan penuaan
-jika kecepatan kerusakan sel yang tinggi maka masa hidup suatu species lebih pendek
-perpanjangan masa hidup memerlukan restriksi kalori dan pengurangan kerusakan oksidatif
-dalam penelitian, pemberian antioksidan membantu memperpanjang masa hidup
Teori penuaan dipengaruhi oleh banyak faktor, salah satunya adalah radikal bebas.
0 komentar:
Posting Komentar